Wnt/β-Catenin 信号转导

通路描述：

保守的 Wnt/β-Catenin 通路调节干细胞的多能性，并且在发育过程中决定细胞的分化命运。这种发育性级联整合其他通路的信号，包括视黄酸、成纤维细胞生长因子 (FGF)、转化生长因子 β (TGF-β) 和骨形态发生蛋白 (BMP)，存在于各种不同的细胞类型和组织。Wnt 配体是一种分泌型糖蛋白，可结合 Frizzled (卷曲）受体，然后与 LRP5/6 一起在细胞表面形成一个更大的复合体。卷曲受体被 ZNRF3 和 RNF43 泛素化，二者的活性可通过 R-spondin 结合到 LGR5/6 而受到抑制。通过这种方式 R-spondin 可增加细胞对 Wnt 配体的敏感性。Wnt 受体复合体激活后触发多功能激酶 GSK-3β 从一个调节性 APC/Axin/GSK-3β 复合体上解离下来。Wnt 信号缺失时（断开状态），β-catenin 是一种完整的 E-钙黏蛋白并作为细胞间黏附接头蛋白和转录共调节分子，并且在 CK1 和 APC/Axin/GSK-3β 复合体协调磷酸化后作为靶标，通过 β-TrCP/Skp 通路导致其泛素化和被蛋白酶体降解。Wnt 配体存在时（通路状态），共同受体 LRP5/6 被带入复合体与 Wnt 结合的卷曲蛋白一起。这样就导致蓬松蛋白 (Dvl) 相继磷酸化、多聚泛素化和聚合后被激活，并从 APC/Axin 上将 GSK-3β 取代，机制不详，可能有底物捕获和/或内体隔离。稳定的 β-catenin 通过 Rac1 和其他因子转运入核，在胞核内结合 LEF/TCF 转录因子，取代辅助抑制因子并对 Wnt 的靶标基因招募额外的辅助激活因子。此外，β-catenin 与其他几个转录因子协作调节特定的靶标。重要的是，研究者已发现人类肿瘤中的 β-catenin 点突变，可阻止 GSK-3β 磷酸化并导致后者异常聚集。在肿瘤标本中 E-钙黏蛋白、APC、R-spondin 和 Axin 突变也有记录，更加突出癌症中这条通路的异常。还有证据显示 Wnt 信号可促进核内癌症相关的其他转录调节分子的聚集，例如 TAZ 和 Snail1。此外，GSK-3β 也参与葡萄糖代谢和其他信号通路，这表示它的抑制与糖尿病和神经退行性病变相关。

主要文献：

• Angers S, Moon RT (2009) Proximal events in Wnt signal transduction. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10(7), 468–77.
• Cadigan KM, Waterman ML (2012) TCF/LEFs and Wnt signaling in the nucleus. Cold Spring Harb Perspect Biol 4(11), .
• Clevers H, Nusse R (2012) Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell 149(6), 1192–205.
• de Lau W, Peng WC, Gros P, Clevers H (2014) The R-spondin/Lgr5/Rnf43 module: regulator of Wnt signal strength. Genes Dev. 28(4), 305–16.
• Fearon ER (2009) PARsing the phrase "all in for Axin"- Wnt pathway targets in cancer. Cancer Cell 16(5), 366–8.
• MacDonald BT, Tamai K, He X (2009) Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases. Dev. Cell 17(1), 9–26.
• Metcalfe C, Bienz M (2011) Inhibition of GSK3 by Wnt signalling--two contrasting models. J. Cell. Sci. 124(Pt 21), 3537–44.
• Niehrs C (2012) The complex world of WNT receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13(12), 767–79.
• Nusse, R (2010) The Wnt Homepage.
• Petersen CP, Reddien PW (2009) Wnt signaling and the polarity of the primary body axis. Cell 139(6), 1056–68.
• Sokol SY (2011) Maintaining embryonic stem cell pluripotency with Wnt signaling. Development 138(20), 4341–50.
• van Amerongen R, Nusse R (2009) Towards an integrated view of Wnt signaling in development. Development 136(19), 3205–14.
• Valenta T, Hausmann G, Basler K (2012) The many faces and functions of β-catenin. EMBO J. 31(12), 2714–36.

感谢来自美国密歇根州安阿伯市密歇根大学的 Kenneth Cadigan 教授提供了此图。