应激颗粒 (SG) 响应于急性生物应激与非生物应激形成。应激源包括但不限于毒性暴露、氧化应激、病毒感染、营养耗竭和辐射。1 细胞通过中断正常的蛋白质翻译过程应对这些应激源。通常,起始前复合体 (PIC) 因蛋白激酶 R (PKR)、蛋白激酶 RNA 样 ER 激酶 (PERK)、通用控制非去阻遏 2 (GCN2) 或血红素调节的抑制剂 (HRI) 使 eIF2α 磷酸化而受到抑制。1 此外,mTOR 失活导致 eIF4 结合蛋白活性升高,从而干扰 eIF4 翻译复合体组装。2 翻译核糖体随后脱落,暴露信使核糖核酸 (mRNA) 和 40S 亚基,这形成非经典 PIC。经典的成核 RNA 结合蛋白 (RBP)(包括 T 细胞限制性胞内抗原 1/TIA-1 相关蛋白 (TIA-1/R) 和 G3BP 应激颗粒组装因子 1/2 (G3BP1/2))被召集到 PIC,尽管其他成核蛋白也可以发挥这个作用。这个召集过程,联合 RNA 转录后修饰和成核蛋白翻译后修饰,促进“SG 核心”或“SG 种子”形成。该 SG 种子假设相对稳定,并且可以与其他 SG 种子寡聚体化形成更大的 SG 灶。
SG 形成过程主要受液-液相分离 (LLPS) 驱动3,因此,SG 的大小、形状和结构受到众多的种子特征影响。SG LLPS 受种子组成强烈影响,这可能包括极其多样类别的 RNA 和 RBP、接头蛋白/支架蛋白和酶。4 诱导 SG 形成的应激类型也影响组成,1 RNA 转录后修饰和 RBP 的翻译后修饰也影响组成。鉴于 SG 组成高度可变,诸如空间位阻、静电相互作用和拉普拉斯压力等因素对 SG 大小和形状有着额外的重要影响;局部种子浓度升高和各种子之间微弱低亲和力相互作用驱动种子聚结。
已经鉴定许多对 SG 召集、组装和调节至关重要的关键蛋白质。胞质聚 (A) 结合蛋白 1 (PABP1) 作为 mRNA 稳定性和翻译起始的关键调节分子,是 SG 的主要成分;它早期被召集,并且经常动态性活跃,穿梭出入 SG。5 同样,Ataxin-2 (ATXN2) 也促进 mRNA 的稳定性和翻译并且是 SG 的核心组分。6 泛素相关蛋白 2 样 (UBAP2L) 为 SG 组装所必需并且在某些条件下作用于 G3BP1 的上游。它还负责召集组分信使核糖核蛋白 (mRNP)、RBP 和核糖体亚基。7 UBAP2L 下游的效应器,例如 TIA1 和脆性 X 智力低下蛋白 (FMRP) 及其相关蛋白 FMR1 相互作用蛋白 2 (NUFIP2),也定位至和/或辅助召集 mRNA 和 mRNP 至 SG。8,9 RNA 结合蛋白基序 3 (RBM3) 作为一种抗凋亡蛋白,也促进 SG 形成,10 而 DEAD 盒 1 (DDX1) 结合 RNA 并在不同的应激件下移位至 SG。11 有趣的是,G3BP1/2 为 SG 响应于 eIF2α/4A 抑制、但非响应于热或渗透应激而形成所必需。G3BP1/2 和 Caprin1 蛋白形成复合体,Caprin 促进 G3BP1/2 LLPS。3 除了 Caprin1,USP10 还结合 G3BP1/2,这种结合与 Caprin-G3BP1/2 复合过程互斥;USP10 结合过程抑制 SG 形成,而 Caprin 结合过程促进 SG 形成。12 YTHDF1/2/3 结合 m6A 修饰的 mRNA。YTHDF1/3 在 G3BP1/2 簇周围积累,而 YTHDF2 与 G3BP1/2 在 SG 内部共定位,从而进一步促进 SG 形成。13
疾病相关 RBP 从胞核移位,以便经二次成核召集入 SG。这些蛋白质包括 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP43),后者通过与 G3BP1/2,14 和 的 FET(FUS/TLS、EWS 和 TAF15)家族 RBP 稳健相互作用来调节 SG 形成。15 FUS RNA 结合蛋白 (FUS) 和 TATA 盒结合蛋白相关因子 15 (TAF15) 响应于基因组应激而移位至 SG。15,16 核不均一核糖核蛋白 A1 (hnRNP A1) 在过度磷酸化时移位并原纤维化,从而驱动 LLPS 形成富含蛋白质的液滴,并有助 SG 形成。17
一旦细胞应激停止,则召集三元复合体驱动 SG 解散。自噬蛋白通过粒噬促进解散,由此自噬小泡封裹并分解 SG。DDX1 可以帮助促进这个过程,尽管其对此并非必需。11 隔绝体 1 (SQSTM1) 促进 SG 移位至自噬小泡。18,19 含缬酪肽 ATP 酶蛋白 (VCP) 因 unc-51 样自噬激活激酶 1/2 (ULK1/2) 的磷酸化而激活,这转而促进 SG 的颗粒吞噬。20 PIC 再形成,eIF 蛋白被召集,并且一旦翻译复合体完整再组装,则翻译过程恢复。
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