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应激颗粒生命周期图

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通路描述:

应激颗粒 (SG) 响应于急性生物应激与非生物应激形成。应激源包括但不限于毒性暴露、氧化应激、病毒感染、营养耗竭和辐射。1 细胞通过中断正常的蛋白质翻译过程应对这些应激源。通常,起始前复合体 (PIC) 因蛋白激酶 R (PKR)、蛋白激酶 RNA 样 ER 激酶 (PERK)、通用控制非去阻遏 2 (GCN2) 或血红素调节的抑制剂 (HRI) 使 eIF2α 磷酸化而受到抑制。1 此外,mTOR 失活导致 eIF4 结合蛋白活性升高,从而干扰 eIF4 翻译复合体组装。2 翻译核糖体随后脱落,暴露信使核糖核酸 (mRNA) 和 40S 亚基,这形成非经典 PIC。经典的成核 RNA 结合蛋白 (RBP)(包括 T 细胞限制性胞内抗原 1/TIA-1 相关蛋白 (TIA-1/R) 和 G3BP 应激颗粒组装因子 1/2 (G3BP1/2))被召集到 PIC,尽管其他成核蛋白也可以发挥这个作用。这个召集过程,联合 RNA 转录后修饰和成核蛋白翻译后修饰,促进“SG 核心”或“SG 种子”形成。该 SG 种子假设相对稳定,并且可以与其他 SG 种子寡聚体化形成更大的 SG 灶。

SG 形成过程主要受液-液相分离 (LLPS) 驱动3,因此,SG 的大小、形状和结构受到众多的种子特征影响。SG LLPS 受种子组成强烈影响,这可能包括极其多样类别的 RNA 和 RBP、接头蛋白/支架蛋白和酶。4 诱导 SG 形成的应激类型也影响组成,1 RNA 转录后修饰和 RBP 的翻译后修饰也影响组成。鉴于 SG 组成高度可变,诸如空间位阻、静电相互作用和拉普拉斯压力等因素对 SG 大小和形状有着额外的重要影响;局部种子浓度升高和各种子之间微弱低亲和力相互作用驱动种子聚结。

已经鉴定许多对 SG 召集、组装和调节至关重要的关键蛋白质。胞质聚 (A) 结合蛋白 1 (PABP1) 作为 mRNA 稳定性和翻译起始的关键调节分子,是 SG 的主要成分;它早期被召集,并且经常动态性活跃,穿梭出入 SG。5 同样,Ataxin-2 (ATXN2) 也促进 mRNA 的稳定性和翻译并且是 SG 的核心组分。6 泛素相关蛋白 2 样 (UBAP2L) 为 SG 组装所必需并且在某些条件下作用于 G3BP1 的上游。它还负责召集组分信使核糖核蛋白 (mRNP)、RBP 和核糖体亚基。7 UBAP2L 下游的效应器,例如 TIA1 和脆性 X 智力低下蛋白 (FMRP) 及其相关蛋白 FMR1 相互作用蛋白 2 (NUFIP2),也定位至和/或辅助召集 mRNA 和 mRNP 至 SG。8,9 RNA 结合蛋白基序 3 (RBM3) 作为一种抗凋亡蛋白,也促进 SG 形成,10 而 DEAD 盒 1 (DDX1) 结合 RNA 并在不同的应激件下移位至 SG。11 有趣的是,G3BP1/2 为 SG 响应于 eIF2α/4A 抑制、但非响应于热或渗透应激而形成所必需。G3BP1/2 和 Caprin1 蛋白形成复合体,Caprin 促进 G3BP1/2 LLPS。3 除了 Caprin1,USP10 还结合 G3BP1/2,这种结合与 Caprin-G3BP1/2 复合过程互斥;USP10 结合过程抑制 SG 形成,而 Caprin 结合过程促进 SG 形成。12 YTHDF1/2/3 结合 m6A 修饰的 mRNA。YTHDF1/3 在 G3BP1/2 簇周围积累,而 YTHDF2 与 G3BP1/2 在 SG 内部共定位,从而进一步促进 SG 形成。13

疾病相关 RBP 从胞核移位,以便经二次成核召集入 SG。这些蛋白质包括 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP43),后者通过与 G3BP1/2,14 和 的 FET(FUS/TLS、EWS 和 TAF15)家族 RBP 稳健相互作用来调节 SG 形成。15 FUS RNA 结合蛋白 (FUS) 和 TATA 盒结合蛋白相关因子 15 (TAF15) 响应于基因组应激而移位至 SG。15,16 核不均一核糖核蛋白 A1 (hnRNP A1) 在过度磷酸化时移位并原纤维化,从而驱动 LLPS 形成富含蛋白质的液滴,并有助 SG 形成。17

一旦细胞应激停止,则召集三元复合体驱动 SG 解散。自噬蛋白通过粒噬促进解散,由此自噬小泡封裹并分解 SG。DDX1 可以帮助促进这个过程,尽管其对此并非必需。11 隔绝体 1 (SQSTM1) 促进 SG 移位至自噬小泡。18,19 含缬酪肽 ATP 酶蛋白 (VCP) 因 unc-51 样自噬激活激酶 1/2 (ULK1/2) 的磷酸化而激活,这转而促进 SG 的颗粒吞噬。20 PIC 再形成,eIF 蛋白被召集,并且一旦翻译复合体完整再组装,则翻译过程恢复。

主要文献:

  1. Panas, M. D., Ivanov, P. 和 Anderson, P. Mechanistic insights into mammalian stress granule dynamics. Journal of Cell Biology. 2016; 215:313–323
  2. Sonenberg, N. & Hinnebusch, A. G. Regulation of Translation Initiation in Eukaryotes: Mechanisms and Biological Targets. Cell. 2009;136:731–745
  3. Li, J., Zhang, Y., Chen, X., et al. Protein phase separation and its role in chromatin organization and diseases. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021;138:111520
  4. Jain, S., Wheeler, J. R., Walters, R. W., et al. ATPase-Modulated Stress Granules Contain a Diverse Proteome and Substructure. Cell. 2016;164:487–98
  5. Kedersha, N., Cho, M. R., Li, W., et al. Dynamic shuttling of TIA-1 accompanies the recruitment of mRNA to mammalian stress granules. Journal of Cell Biology. 2000;151:1257–1268
  6. Nonhoff, U., Ralser, M., Welzel, F., et al. Ataxin-2 interacts with the DEAD/H-box RNA helicase DDX6 and interferes with P-bodies and stress granules. Mol Biol Cell. 2007;18:1385–1396
  7. Cirillo, L., Cieren, A., Barbieri, S.,et al. UBAP2L Forms Distinct Cores that Act in Nucleating Stress Granules Upstream of G3BP1. Curr Biol. 2020;30:698-707.e6
  8. Matheny, T., van Treeck, B., Huynh, T. N., et al. RNA partitioning into stress granules is based on the summation of multiple interactions. RNA. 2021;27:174–189
  9. Ozeki, K., Sugiyama, M., Akter, K. A.,et al. FAM98A is localized to stress granules and associates with multiple stress granule-localized proteins. Mol Cell Biochem. 2019; 451:107–115
  10. Si, W., Li, Z., Huang, Z., et al. RNA Binding Protein Motif 3 Inhibits Oxygen-Glucose Deprivation/Reoxygenation-Induced Apoptosis Through Promoting Stress Granules Formation in PC12 Cells and Rat Primary Cortical Neurons. Front Cell Neurosci. 2020;14:287
  11. Li, L., Garg, M., Wang, Y., et al. DEAD Box 1 (DDX1) protein binds to and protects cytoplasmic stress response mRNAs in cells exposed to oxidative stress. Journal of Biological Chemistry. 2022;298:102180
  12. Kedersha, N., Panas, M. D., Achorn, C. A., et al. G3BP-Caprin1-USP10 complexes mediate stress granule condensation and associate with 40S subunits. Journal of Cell Biology. 2016;212:845–860
  13. Fu, Y. 和 Zhuang, X. m6A-binding YTHDF proteins promote stress granule formation. Nat Chem Biol. 2020;16:955–963
  14. Besnard-Guérin, C. Cytoplasmic localization of amyotrophic lateral sclerosis-related TDP-43 proteins modulates stress granule formation. Eur J Neurosci. 2020;52:3995–4008
  15. Blechingberg, J., Luo, Y., Bolund, L.,et al. Gene Expression Responses to FUS, EWS, and TAF15 Reduction and Stress Granule Sequestration Analyses Identifies FET-Protein Non-Redundant Functions. PLoS One. 2012;7:e46251
  16. Sama, R. R. K., Ward, C. L., Kaushansky, L. J., et al. FUS/TLS assembles into stress granules and is a prosurvival factor during hyperosmolar stress. J Cell Physiol. 2013;228:2222–31
  17. Molliex, A., Temirov, J., Lee, J., et al. Phase Separation by Low Complexity Domains Promotes Stress Granule Assembly and Drives Pathological Fibrillization. Cell. 2015;163:123–133
  18. Chitiprolu, M., Jagow, C., Tremblay, V., et al. A complex of C9ORF72 and p62 uses arginine methylation to eliminate stress granules by autophagy. Nature Communications. 2018;9:1–18.
  19. Sun, D., Wu, R., Zheng, J., et al. Polyubiquitin chain-induced p62 phase separation drives autophagic cargo segregation. Cell Researc. 2018;28:405–415
  20. Wang, B., Maxwell, B. A., Joo, J. H.,et al. ULK1 and ULK2 Regulate Stress Granule Disassembly Through Phosphorylation and Activation of VCP/p97. Mol Cell. 2019;74:742-757.e8

创建于 2023 年 2 月。

乙酰化酶
乙酰化酶
代谢酶
代谢酶
接头蛋白
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
接头蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
磷酸酶
细胞周期调节分子
细胞周期调节分子
蛋白复合体
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
生长因子/细胞因子/发育蛋白
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
GTP 酶/GAP/GEF
受体
受体
激酶
激酶
其他
其他
 
直接过程
直接过程
暂定过程
暂定过程
易位过程
易位过程
刺激性修饰
刺激性修饰
抑制性修饰
抑制性修饰
转录修饰
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