类风湿关节炎发病机制信号转导通路

图表说明
图示

通路描述：

类风湿关节炎 (RA) 是一种全身性慢性炎症性疾病。虽然 RA 的确切原因尚未明确阐明，但遗传和环境因素均与 RA 的易感性有关。RA 会反复和持续激活先天性和获得性免疫系统，随着时间的推移，会导致一连串的免疫耐受失败、自身抗体产生和炎性细胞因子的过度产生。反过来，这会导致关节发炎，最终导致永久性和致残性软骨及骨骼损伤。RA 患者也可能会出现肺部和心脏的全身性炎症。

在自身抗体阳性之前，RA 前的特征是炎性细胞因子水平改变，包括白介素-1 (IL-1)、IL-6 和 IL-10。IL-6 和其他细胞因子 II 型干扰素 (IFN-γ) 主要激活 Janus 激酶/信号转导蛋白和转录激活因子 (JAK/STAT) 通路。这是许多炎性细胞因子下游信号转导的关键调节剂，并且与其他免疫相关通路有串扰，例如磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶标 (PI3K/Akt/mTOR) 通路。IL-1 和 IL-6 会增加炎症反应，而 IL-10 具有抑制作用。然而，这种慢性炎症反应会导致 T 细胞和 B 细胞耐受性受损，并出现自身免疫。

参与 RA 发病机制的早期和主要细胞因子之一是肿瘤坏死因子 α (TNF-α)。TNF-α 是由多种细胞类型产生的多效细胞因子，对免疫级联反应至关重要。除了主要驱动应激活化蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶 (SAPK/MAPK) 通路信号转导外，它还激活 JAK/STAT 信号转导，并且是 RA 炎症和关节损伤的主要诱发因素之一。树突状细胞释放许多细胞因子（包括 TNF-α），从而启动 T 细胞和 B 细胞的分化。B 细胞转变为浆细胞和浆母细胞，产生抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA)、类风湿因子 (RF) 和免疫补体，从而促进自身免疫反应。

在转化生长因子β (TGF-β)、IFN-γ、IL-2、IL-12 和 IL-21 等炎症细胞因子的刺激下，T 细胞分化为 Th1 和 Th17 细胞，并产生和释放大量炎症因子分子。T 调节细胞 (Treg) 和 Th2 细胞可以产生抗炎细胞因子，例如 IL-2、IL-4 和 IL-10，但是在 RA 中，这种抗炎反应是不充分的。Th1 和 Th17 细胞释放额外的炎症分子，并通过 RANKL 和 CD40L 发出信号，触发巨噬细胞和滑膜成纤维细胞的免疫反应。RANKL 是与 NF-κB 信号转导通路相关的配体，被认为是 RA 中主要的炎症通路之一。巨噬细胞放大炎症反应，分泌大量炎症分子，T 细胞、破骨细胞和软骨细胞对其作出反应，使炎症环境持续存在。

此时，滑膜已成为一个高度免疫反应的环境，肥大细胞和中性粒细胞等其他细胞类型被激活。中性粒细胞产生细胞因子、蛋白酶、活性氧 (ROS)、活性氮 (RNS) 和中性粒细胞胞外捕获物 (NET)，最终导致软骨和骨骼的破坏。同时，滑膜成纤维细胞响应来自多种来源的炎症输入，开始产生几种金属蛋白酶、环氧合酶 2 (COX2)、前列腺素 E2 (PGE2) 和钙粘蛋白 11，从而促进炎症和组织损伤。Cadherin-11 可驱动滑膜成纤维细胞中肌动蛋白细胞骨架的重塑，从而导致软骨的侵入和损伤增强。软骨细胞还产生金属蛋白酶，从而导致产生破坏软骨和骨骼的 ROS 和 RNS。这些炎症循环持续存在，导致从多个角度破坏骨骼和软骨，并使 RA 成为一种单一解决方案无法治愈的疾病。

RA 发病机制涉及复杂的相互作用网络，因此 RA 治疗具有相应众多不同的靶标也就不足为奇了，而且新的治疗机制和途径也已在研究中。RA 的传统治疗始于能够减少对骨骼和软骨损害的药物，广泛称为疾病缓解抗风湿药 (DMARD)。其中最关键的 DMARD 是 TNF 抑制剂 (TNFi)。尤其是 TNF-α 抑制剂已成为治疗 RA 的基石，因为大部分 RA 关节损伤发生在头两年内，而 TNF-α 是炎症和随之而来的损伤的关键驱动因素。不出所料，其他疗法会专门针对与 RA 相关的炎症反应。另一种 DMARD（JAK 抑制剂）导致炎症级联反应减少，从而干扰 IL-6 等许多促炎细胞因子的下游信号转导。IL-6 是 RA 发病机制中的关键细胞因子，IL-6 及其受体的抑制剂对于减少炎症级联反应很重要。同样，RANKL 抑制剂可干扰 NF-κB 信号转导，同时也减少和阻断炎症级联反应。CD20 抗体也非常有效，可消耗循环 B 细胞的水平并抑制 T 细胞活化，从而减少细胞因子的产生。

然而，RA 治疗通常涉及多种疗法的组合，以在多个方面控制疾病。共刺激因子帮助免疫系统解析它遇到的刺激，并相应地对免疫反应进行分类。在 RA 中，这些不同的共刺激受体和因子促成了大规模的炎症反应。最近开发的疗法靶向共刺激因子，例如调节 CD28 和 TNF 通路的因子。这些干预措施已成为 RA 治疗库中非常有效的工具，可减少 T 细胞活化、增殖和细胞因子产生。专注于识别和理解这些分子的研究正在进行中，并且对于更好地治疗 RA 至关重要。总的来说，有必要更广泛地了解诱发和影响 RA 发病机制的各种遗传和环境因素，以改进目前的治疗方法并确定治疗这种复杂疾病的新途径。