突触后信号转导

通路描述
图示

通路描述：

兴奋性突触

兴奋性突触后膜通过神经钙粘素 Ephrin 配体及其受体 (EphR) 与结合伴侣/细胞黏附分子 Neurexin、Neuroligin 1 和 3 之间的相互作用跨突触桥接突触前膜。这些分子共同使突触间隙稳定，并介导神经传递。谷氨酸是突触前囊泡释放到突触间隙的主要和典型兴奋性神经递质。其核心兴奋性突触前受体为 AMPA、NMDA 和促代谢型谷氨酸能受体 (mGluR)。

AMPA 受体 (AMPAR) 是四聚促离子型谷氨酸能受体。AMPAR 的羧基末端序列含有独特的 PDZ 结构域，这些结构域能让每个亚基与不同的支架蛋白相互作用，从而让受体停靠在细胞骨架元件上。例如，AMPAR 四聚体的两个亚基 GluA2 和 GluA3 会通过其 PDZ 结构域与 GRIP1（一种有 7 个 PDZ 结构域的接头蛋白）和 PICK1 发生直接的蛋白相互作用。重要的是，由于不兼容的 PDZ 结构域，AMPAR 只能直接结合一种称为 stargazin 的 TARP 蛋白，从而间接与一种重要的突触后致密区蛋白 PSD-95 发生相互作用。GRIP1 还结合 EphR 以及 Ras 鸟嘌呤核苷酸交换因子 GRASP。GRASP 会抑制 AMPAR 靶向和纳入膜的过程，从而影响突触可塑性。此外，神经元正五聚蛋白（NP1、NARP 和 NPR）可突触前分泌，并且可能与 AMPAR 内化或聚集有关。除了 GRASP 和神经元正五聚蛋白，AMPAR 还高度受磷酸化活动调控。CaMKII、JNK、FYN、PKC 和 PKG 都能磷酸化 AMPAR，这会影响 AMPAR 定位（受体从囊泡循环并转位到 AMPAR 和 TARP 突触膜的过程受磷酸化活动调控）和离子通道传导，从而进一步促成突触可塑性。AMPAR 的连续交换通过 AMPAR 侧向扩散和动态磷酸化的形式发生，其中动态磷酸化会调节 AMPAR 进出细胞表面。这可能分别代表着长时程增强（LTP，即突触增强）和长时程抑制（LTD，即突触减弱）的分子机制。PP1 和 PP2B 是两种在兴奋性突触后致密区作用于激酶并使之失活的磷酸酶。LTP 和 LTD 会产生依赖于经验的可塑性，并在脑的学习和记忆功能中起到主要作用。

NMDA 受体 (NMDAR) 还在突触可塑性方面起到主要作用。就像 AMPAR 一样，NMDAR 是促离子型谷氨酸能受体。谷氨酸结合 NMDAR 时，会激活和打开非选择性电压依赖型离子通道。AMPAR 介导的突触后神经元去极化会将抑制性阳离子逐出 NMDA 孔，并让 Na²⁺ 和 Ca²⁺ 流入细胞，而让 K⁺ 流出细胞。Ca²⁺ 的流入以及后续 CaMKII 激活是达到 LTP 的首要关键步骤。像 AMPAR 一样，NMDAR 受体从囊泡转运到突触后膜的过程受驻留激酶和磷酸酶介导。但不像 AMPAR，NMDAR 亚基能直接结合 PSD-95。这种与 PSD-95 的相互作用连同磷酸化活动能使 NMDAR 的表面表达稳定。PSD-95 是兴奋性突触后致密区的一种富集蛋白，兴奋性突触后致密区是一种电子密集的细胞浆结构，含有数百种与突触后信号转导和结构调节的蛋白。支架蛋白中，Homer 和 Shank 是最富集的蛋白。它们会形成一个网孔状基质，并募集另一种蛋白 GKAP 来介导与 PSD-95 的结合。这种四聚复合体对突触后致密区的结构和功能完整性非常关键。另一种蛋白 SynGAP 也会与结合 NMDAR 的 PSD-95 的 PDZ 结构域结合。SynGAP 是一种 Ras-GTP 酶激活蛋白，并在负调控 Ras 的过程中起到作用，因此能介导依赖于 NMDAR 的 AMPAR 增强和膜转运的控制。

除了 AMPAR 和 NMDAR，mGluR 也会介导谷氨酸能神经传递。mGluR 是 G 蛋白偶联受体，能在其大胞外氨基末端结构域结合谷氨酸之后，通过胞内 G 蛋白的相互作用转导信号。这反过来会启动大胞内信号转导级联。现已发现 mGluR 有 8 种亚型，并且可根据序列同源性、G 蛋白伴侣以及配体选择性分为三大类。mGluR 以二聚体的形式存在，并且其羧基末端尾区会与 Homer 相互作用，Homer 是一种胞内蛋白，会桥接含有 IP₃R 的 mGluR，从而调节突触 Ca²⁺ 动态。

在兴奋性突触后致密区，由于 CamKII 激活和后续的下游效应，Ca²⁺ 信号转导不完全地起到主要作用。CamKII 不仅会磷酸化在突触可塑性方面很重要的关键激酶，还会结合并交联纤丝状肌动蛋白纤丝。这被认为会让 CamKII 停靠在脊柱，并使纤丝状肌动蛋白束稳定，从而扩增脊柱大小。这证实了 CamKII 会影响突触可塑性的激酶非依赖型机制。此外，CaMKII 会磷酸化 Neuroligin 1，从而使其表面表达增加，并促进新突触的形成。除了跨膜受体，Ca²⁺ 流入细胞浆还受膜内质网中驻留受体 IP₃R 的介导。IP₃R 介导的 Ca²⁺ 释放会进一步导致 CamKII 激活和调节 AMPAR 功能，从而也可导致突触可塑性。

抑制性突触

主要抑制性突触后受体为 GABA 受体 (GABAR) 和甘氨酸受体 (GLYR)。GABAR 和 GLYR 是配体门控型离子通道超家族的成员。两者形成异五聚体，含有 4 个跨膜结构域、一个大胞外氨基末端结构域和一个大胞内结构域（第 3 个和第 4 个跨膜结构域之间）。胞外氨基末端结构域是 GABA 或甘氨酸神经递质结合位点。

抑制性突触后膜通过 Neurexin 和 Neuroligin 2/3/4（跨膜突触细胞黏附分子 [CAM] 家族的不同成员）之间的相互作用跨突触桥接突触前膜。Neuroligin 2 和 Neuroligin 3/4 在胞内结合不同蛋白，从而进一步使突触后致密区停靠。发育期间，Neuroligin 2 会通过其胞外结构域与其他跨膜 CAM Slitrk3 相互作用。Slitrk3 通过与轴突受体蛋白酪氨酸磷酸酶 PTPδ 的相互作用进一步调节抑制性突触发育。除了在抑制性突触发育中起到作用，Neuroligin 2 的胞内结构域会结合 Gephyrin，Gephyrin 是抑制性突触后膜中 GABAR 和 GLYR 停靠、聚集和稳定的主要元件。

Gephyrin 是一种多聚体六方点格支架，经历了会改变其聚集、转运和结合特性的广泛翻译后修饰。Gephyrin 直接结合 GABAR 和 GLYR、聚合微管蛋白（即微管）以及许多其他辅助蛋白。其中一种蛋白是 GDP/GTP 交换因子 collybistin，collybistin 经证实会通过 Cdc42 介导的纤丝状肌动蛋白聚集来促进 gephyrin 聚集。此外，gephyrin 还会结合 profilin 和 Mena。研究表明，这种 gephyrin/profilin/Mena/actin 复合体会在抑制性突触后致密区形成细胞骨架。重要的是，GABAR 活性本身会诱导 DHHC-12 棕榈酰化 gephyrin，从而导致 gephyrin 聚集以及抑制性突触传递增加。这表明 gephyrin 组织、GABAR 功能以及抑制性神经传递之间存在周期性前馈环。

除了 Gephyrin，Neuroligin 2 还会结合 MDGA1，MDGA1 是一种细胞表面分子，能够通过 neurexin 上结合位点的空间阻碍来调节 neuroligin-neurexin 连接的形成。MDGA1 表达会抑制抑制性突触的形成，并作为突触形成的一个检查点。另一方面，Neuroligin 3/4 还会结合 dystrophin 复合体（即 syntrophin、dystrobrevin 和 dystrophin），从而促成信号转导和膜稳定。这种复合体在神经元中的确切功能尚且未知，但研究表明它可能是抑制性突触后空间内信号转导蛋白的一种细胞骨架支架。

与兴奋性突触后受体转运相似，GABAR 的转运对抑制性突触的调节和正常功能非常重要。GABAR 在内质网 (ER) 组装，随后被转运到高尔基体，并在其中包装入注定要转运到质膜的囊泡。GABAR 的胞内受体转运受 GABARAP 介导，GABARAP 是一种与其胞内结构域相互作用并且在胞内区室富集的蛋白。GABARAP 表达升高会使 GABAR 表面表达升高。GABAR 还会经历广泛的内吞（在 PKC 介导的 GABAR 磷酸化之后）、溶酶体降解和循环。此外，GABAR 位于突触外，并且需要膜内穿梭和侧向移动才能到达突触目的地。这部分由 gephyrin 介导，但也受 Ankyrin G 介导，Ankyrin G 是一种结合突触外 GABAR 的大锚蛋白。Ankyrin G 会通过与 GABARAP 的相互作用抑制 GABAR 内吞，从而增加 GABAR 的表达，并促进 GABA 能突触的稳定性。重要的是，GABAR 定位和功能还通过 NMDA 受体受 Ca²⁺ 内流调节。这是因为 Ca²⁺ 敏感磷酸酶 calcineurin 能在胞内 Ca²⁺ 水平升高时直接调节 GABAR 磷酸化状态。这表明兴奋性和抑制性突触后信号转导之间存在交互作用，并且进一步强调了胞内 Ca²⁺ 水平在调节兴奋和抑制过程中的重要性。