阿尔茨海默病的遗传学

通路描述：

阿尔茨海默病 (AD) 是一种复杂的神经退行性疾病，影响全球数百万成年人和家庭。不幸的是，AD 患者可能因缺乏有效的治疗选项而遭受进行性痴呆折磨多年。随着许多国家人口老龄化，预计到 2030 年 AD 将影响全球 7800 万人。

几十年来，科学家们一直在寻找和研究涉及 AD 的基因和蛋白质。此信息图强调了遗传变异在一般人群中的相对患病率，并将其与形成 AD 的风险水平联系起来。研究最充分的突变等位基因虽然造成疾病，但实际上不太普遍。APP、PSEN1 和 PSEN2 基因中的高度渗透性突变已知导致早发性 AD（< 60 岁），占所有病例的 5-10%。这些突变等位基因可能是在 35-65% 早发性 AD 病例中引起家族性 AD 的遗传性基因或决定性基因。认定其余的早发性 AD 病例为散发。这些基因的发现已解释了导致 AD 的细胞机制，强调关键靶标——淀粉样蛋白 β 的可变加工如何影响脑中斑块形成。

更常见的形式，称为迟发性阿尔茨海默病 (LOAD)（> 60 岁），本质上具有遗传异质性和多基因性。迟发性 AD 可能因遗传的风险因素而形成，或它可能作为散发性 AD 显现。迄今为止发现的迟发性 AD 的最重大风险因素是 1993 年鉴定的 APOE 突变等位基因。载脂蛋白 E (APOE) 对介导胆固醇代谢至关重要，并为胆固醇从星形胶质细胞转运至神经元所必备。

发现 AD 的额外风险因素的道路漫长，但最近使用大型全基因组关联研究 (GWAS) 的工作已经导致鉴定大约 95 个额外的风险基因座。截至 2021 年 2 月，这些基因座中 42 者为全新，突显出有必要对这些基因、任何所得蛋白质分类及更好了解它们及其怎样影响 AD 风险。

诸如此类的遗传学研究为开始寻找可能潜在涉及 AD 的基因提供了一种极好方法。GWAS 和其他遗传学研究具有相关性；虽然它们鉴定了目的基因附近的基因座，但需要进一步研究以确定特定基因是否涉及 AD。需要使用各种技术对有前景的靶标蛋白进行功能研究，以检查影响神经退行性病变的细胞机制。进行基于抗体的测定法提供了一种检测、可视化和检查已知阿尔茨海默病相关蛋白与新治疗靶标之间关系的手段。一旦已经鉴定并表征推定性靶标蛋白，它们就可能充当 AD 的急需、早期生物标记物。

主要文献：

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