G2/M DNA 损伤检查点

通路描述：

G2/M DNA 损伤检查点可防止带有基因组 DNA 损伤的细胞进入有丝分裂（M 期）。特别指出的是，Cyclin B-cdc2 (CDK1) 复合体对调节 G2 转变非常重要，此时 cdc2 由酪氨酸激酶 Wee1 和 Myt1 维持在灭活状态。人们认为，当细胞进入 M 期时，激酶 Aurora A 和辅因子 Bora 协同作用，激活 PLK1，后者反过来可激活磷酸酶 cdc25 以及下游 cdc2 的活性，因此建立一个扩增反馈环，有效驱动细胞进入有丝分裂。重要的是，DNA 损伤诱因会激活 DNA-PK/ATM/ATR 激酶，后者经过两个并行级联最终用于失活 Cyclin B-cdc2 复合体。第一条级联可快速抑制细胞进入有丝分裂：Chk 激酶可磷酸化并失活 cdc25，从而阻止 cdc2 的激活。第二条并行级联反馈稍慢，涉及 p53 的磷酸化，并允许其从 MDM2 和 MDM4 (MdmX) 上分离，从而分别激活 DNA 结合以及转录调节活动。p53 的转录能力可通过共激活剂复合体 p300/PCAF 对其的乙酰化而得到进一步增强。第二条级联构成 p53 下游调节基因，其中包括：14-3-3，结合到磷酸化的 Cyclin B-cdc2 复合体并从胞核输出；GADD45，结合并分离 Cyclin B-cdc2 复合体；以及周期依赖性激酶亚单位（包含 cdc2 ）的抑制剂 p21 Cip1。最近的数据显示，p53 调节的 WIP1 磷酸酶在癌症中对 DNA 损伤信号转导具有重要的阻断作用。研究人员发现在人体癌症中，p53 通常会发生突变，提示这个检查点是肿瘤形成的重要屏障。另外，DNA 修复蛋白（比如 BRCA-家族、ATM，以及范可尼贫血蛋白）中的散发性和家族性突变，进一步显示这是一个重要的抑癌基因检查点。

主要文献：

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感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布列根和妇女医院 (Brigham and Women’s Hospital) 的 Hans Widlund 医学博士提供了此图。