G1/S 检查点

通路描述：

主要的 G1/S 细胞周期检查点控制着真核细胞是否通过 G1 期进入 DNA 合成 S 期。两种细胞周期激酶复合体，CDK4/6-周期素 D 和 CDK2-周期素 E 共同协作，以解除对含有视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 和 E2F 的动态转录复合体的抑制作用。在 G1 期的未定型细胞中，低磷酸化的 Rb 结合到 E2F-DP1 转录因子，并与 HDAC 一起形成一个抑制复合体，从而抑制下游的关键转录活动。明确进入 S 期是通过周期素 D-CDK4/6 和 周期素 E-CDK2 连续磷酸化 Rb 实现的，前两者可将 HDAC-抑制复合体分离，并允许进行 DNA 复制所需的基因转录。借助生长因子，Akt 可以磷酸化 FoxO1/3，并通过导致后者出核抑制其功能，因此得以实现细胞存活和增殖。重要的是，大量不同的刺激可以行使检查点控制，这些刺激因素包括 TGF-β、DNA 损伤、复制性衰老以及生长因子去除。这些刺激通过转录因子作用诱导 INK4 的特定成员，或诱导周期依赖性激酶抑制剂 (CKIs) 的 Kip/Cip 家族成员。值得注意的是，癌基因多梳蛋白 Bmi1 在干细胞和人体癌细胞中负性调控 INK4A/B 的表达。TGF-β 不仅可调节 CKIs，还可以抑制 cdc25A 转录，后者是一种 CDK 激活所需的磷酸酶。在DNA 损伤检查点的一个关键聚集点，cdc25A 通过 ATM/ATR/Chk 通路下游的 SCF 泛素连接酶复合体，被泛素化并进行靶向降解。但是，cdc25A 在有丝分裂 (M-phase) 中通过 APC 泛素连接酶复合体及时的降解，可允许有丝分裂继续进行下去。此外，生长因子去除可激活 GSK-3β，GSK-3β 磷酸化周期素 D，导致后者快速泛素化并被降解。总而言之，泛素化/蛋白酶体依赖性降解和核输出是有效降低细胞周期控制蛋白浓度的常用机制。重要的是，周期素 D1/CKD4/6 复合体已作为癌症的治疗靶标而被研究，因为研究者发现其检查点在人体肿瘤中始终不受限制。

主要文献：

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感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布列根和妇女医院 (Brigham and Women’s Hospital) 的 Hans Widlund 医学博士提供了此图。