血管生成

通路描述：

血管生成的定义是原先存在的血管形成新血管的生物过程。这是一个关键的过程，会促进发育、骨骼肌肥大、月经、妊娠和伤口愈合，也会导致新生血管疾病（如视网膜病）、类风湿性关节炎、银屑病、艾滋病/卡波西肉瘤和癌症（肿瘤发生）等病理病情。血管生成是一个复杂、高度有序的过程，它依赖于内皮细胞 (EC)、其有关的壁细胞（血管平滑肌细胞 [VSMCs] 及周皮细胞）及其他细胞类型（如免疫细胞）之间和之内的广泛信号转导网络。

血管内皮生长因子 (VEGF) 是一个血管生成所需的蛋白家族。VEGF 有多种同工型，包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 和 VEGF-D，每一个均在胚胎、淋巴血管生成等不同的血管生成环境中发挥重大要作用。VEGF-A 是一种主要的血管生成介导物。选择性剪切会产生 4 个长度不一（121、165、189 和 206 个氨基酸）的主要 VEGF-A 同工型，这些同工型对硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (HSPG) 有不同的亲和力。游离扩散和结合 HSPG 的 VEGF-A 之间的平衡会产生一个梯度，形成一个新的尖端细胞，即对血管生成信号转导有反应的内皮细胞。尖端细胞会使血管生成芽形成前缘，并最终通过各细胞迁移步骤促进血管分支。分支首先根据位点特定代谢需求扩展，随后又细分为动脉、毛细血管、静脉和淋巴管，这是一个由 Notch-Gridlock、Ephrin-B2/EphB4 和 Sonic Hedgehog (SHH) 通路介导的过程。随着进一步的血管成熟和血液动力学变化，内皮细胞 (EC) 会分泌血小板源性生长因子 (PDGF)-B，从而募集周皮细胞和 VSMC。这些壁细胞会通过表达血管生成素 1 (ANG-1) 来结合内皮细胞 (EC)，导致 TGF-β 激活和细胞外基质 (ECM) 沉降，从而使生长的血管床变得稳定。下游效应子（包括磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K)、Src 激酶、黏着斑激酶 (FAK)、p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK)、Smad2/3 和磷脂酶 C γ (PLCγ)/Erk1/2）会促进内皮细胞存活、血管通透性和迁移/增殖性表型。通过微核糖核酸 (miRNA) 对这些半偶族的正负转录调控会进一步影响新生后的血管。尤其是，miR-126 经证实会发挥重要作用，因为缺损会导致形成缺陷型血管和胚致死。

病理性和生理性血管生成在信号转导活动以及对细胞功能和行为产生的变化方面有许多相似之处，因此可作为对抗疾病的新治疗选择。但其中一个关键的区别在于组织灌注不足时，病理性血管发生不会终止。这种不受控、杂乱无章、不明确的生长会妨碍新的中断血管生成介质的发展。

主要文献：

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非常感谢马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院的 Diane Bielenberg 博士审阅此图。