Toll 样受体信号转导

通路描述：

Toll 样受体 (TLRs) 可识别不同的病原体相关分子模式，并在先天性免疫应答中扮演着不可或缺的角色。它们是抵御病原体入侵的第一道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖方面发挥着关键作用。到目前为止，已发现11个 TLR 家族成员，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 位于细胞表面，而 TLR3、TLR7、TLR8 和 TLR9 位于内体/溶酶体部分。TLR 信号转导通路的激活来源于细胞浆 Toll/IL-1 受体 (TIR) 的结构域，该结构域与 TIR 结构域包含的接头蛋白 MyD88 发生相互作用。经过配体的刺激，通过两个分子死亡结构域的相互作用，MyD88 将 IL-1 受体相关激酶-4 (IRAK-4) 吸引到 TLRs。IRAK-1 经磷酸化而激活并与 TRAF6 发生作用，从而激活 IKK 复合体并导致 MAP 激酶 (JNK, p38 MAPK) 和 NF-κB 的激活。Tollip 和 IRAK-M 均与 IRAK-1 相互作用，并负性调节 TLR 介导的信号转导通路。调节这些通路的其他模式包括通过 RIP1 并依赖 TRIF 来诱导的 TRAF6 信号转导，以及通过 ST2L、TRIAD3A 和 SOCS1 负性调控 TIRAP 介导的下游信号转导。MyD88 非依赖通路通过 TRIF 和 TRAF3 激活，导致 IKKε/TBK1 的募集，IRF3 磷酸化以及 β 干扰素的表达。TIR 结构域含有接头蛋白如 TIRAP、TRIF 和 TRAM，此结构域可为单个 TLR 信号转导级联提供特异性，从而调控 TLR 介导的信号转导通路。TRAF3 通过自身降解，对依赖于 MyD88 和依赖于 TRIF 的信号转导调节具有非常重要的作用，分别可激活依赖于 MyD88 的信号转导和抑制依赖于 TRIF 的信号转导 (反之亦然)。

主要文献：

• Barton GM, Kagan JC (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization. Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535–42.
• Blasius AL, Beutler B (2010) Intracellular toll-like receptors. Immunity 32(3), 305–15.
• Kawai T, Akira S (2010) The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 11(5), 373–84.
• Lester SN, Li K (2014) Toll-like receptors in antiviral innate immunity. J. Mol. Biol. 426(6), 1246–64.
• Li X, Jiang S, Tapping RI (2010) Toll-like receptor signaling in cell proliferation and survival. Cytokine 49(1), 1–9.
• McGettrick AF, O'Neill LA (2010) Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation. Curr. Opin. Immunol. 22(1), 20–7.
• Miggin SM, O'Neill LA (2006) New insights into the regulation of TLR signaling. J. Leukoc. Biol. 80(2), 220–6.
• Pasare C, Medzhitov R (2005) Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol. 560, 11–8.
• Reuven EM, Fink A, Shai Y (2014) Regulation of innate immune responses by transmembrane interactions: lessons from the TLR family. Biochim. Biophys. Acta 1838(6), 1586–93.

感谢来自美国马萨诸塞州伍斯特市麻省大学医学院的 Pranoti Mandrekar 博士提供了此图。