缺氧信号转导

通路描述
图示

通路描述：

缺氧（低 O₂）是一种细胞 O₂ 消耗和血管灌注失衡所致的病理生理状况。缺氧是实体瘤的一种共同特征，与化疗放射耐药增强和不良患者预后有关。后生动物已进化出适应缺氧的机制，这种机制受缺氧诱导因子 (HIF) 介导，HIF 是一个异二聚体碱性-螺旋-环-螺旋转录因子家族，由一个 O₂ 调节 HIF-α 亚基（HIF-1α、HIF-2α 和 HIF-3α）和一个结构型表达的 HIF-1β 亚基构成。在充分氧化的细胞中，HIF-α 亚基在脯氨酸残基上被依赖于氧的脯氨酰-4-羟化酶 (PHD) 羟基化。脯氨酸羟化可让它结合 von Hippel–Lindau 蛋白 (pVHL)，这是一种可靶向 HIF-α 进行蛋白酶体降解的 E3 泛素-连接酶。此外，在不缺氧的条件下，HIF-α 被抑制 HIF-1 (FIH) 的因子天冬酰胺酰羟基化，从而防止 HIF-α 结合共同激活蛋白 p300/CBP。在缺氧的情况下，PHD 和 FIH 活性受底物限制，导致 HIF-α 快速聚集、核转位以及与 HIF-1β 发生二聚化。在 HIF-1 结合靶基因启动子内的 DNA 共有序列（定义为缺氧应答元件 [HRE]）时，会发生反式激活。HIF-1 会促进参与细胞自主和非自主适应缺氧的数百种基因的表达。基因及其功能的例子可在图表中找到。在相应蛋白水平和 mRNA 水平处，mTOR 及 STAT3 和 NF-kB 信号转导会使 HIF-α 上调。HIF-1 会对癌细胞和基质细胞产生多效性作用。例如，依赖于 HIF-α 的 VEGF-A 和 PDGF-B 表达会促进周皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而诱导血管生成。在癌症相关的成纤维细胞 (CAF) 中，HIF-α 介导细胞外基质 (ECM) 重构和代谢重新编程，从而支持细胞存活。此外，HIF-α 会促进细胞因子的表达，而细胞因子会刺激骨髓源性抑制细胞 (MDSC)、调节性 T 细胞 (T_reg) 和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的募集和激活，从而抑制适应性免疫系统，最终产生一个免疫抑制环境。

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